為什么離子液體會(huì)被忽略？

首先，大多數(shù)學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的化學(xué)家缺乏對(duì)它們的了解，也缺乏相應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)。化學(xué)課和教科書(shū)中告訴我們新分子是通過(guò)共價(jià)鍵而非離子鍵結(jié)合在一起的。

其次，制藥公司也相對(duì)保守，離子液體對(duì)他們來(lái)說(shuō)既陌生又不好管理，同時(shí)對(duì)于商業(yè)開(kāi)發(fā)來(lái)說(shuō)也過(guò)于冒險(xiǎn)。

還有一個(gè)原因，就是學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界的認(rèn)知問(wèn)題。在過(guò)去20年，許多研究者（包括我們）已經(jīng)證明了離子液體的巨大價(jià)值，可以作為溶劑、電解質(zhì)和壓縮機(jī)液，它們可重復(fù)使用、不揮發(fā)、十分安全。然而，科學(xué)家們對(duì)這些化合物的絕大多數(shù)研究，仍然局限在它們的最初用途上。例如，二烷基咪唑（dialkylimidazolium）、季銨鹽和鏻鹽（quaternary ammonium and phosphonium salts），還是像20世紀(jì)90年代時(shí)那樣被看作是“綠色”溶劑和電解質(zhì)。實(shí)際上，除了這些“熱門(mén)”的性質(zhì)之外，離子液體還有很多很多其它特性。

考慮到液體鹽在體內(nèi)比固體更易溶解，離子液體對(duì)生物體產(chǎn)生的作用（如毒性）應(yīng)該被進(jìn)一步研究，而不應(yīng)該被看成是個(gè)大問(wèn)題。

固體的溶解度主要取決于其形態(tài)，如顆粒大小、結(jié)構(gòu)是晶體型還是無(wú)定型。相同劑量不同形態(tài)的效果可能不同，或許無(wú)效，或許有毒。這種形態(tài)還取決于不可預(yù)知的藥物生產(chǎn)和儲(chǔ)藏條件，如溫度、加熱和冷卻速率以及所用溶劑。上世紀(jì)90年代末，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒利托那韋（ritonavir）被暫時(shí)停止生產(chǎn)，這是因?yàn)橹圃斓乃幬锬z囊中出現(xiàn)了未曾發(fā)現(xiàn)的、溶解度較低的晶體結(jié)構(gòu)，這導(dǎo)致藥物的失效。所以，目前的藥物開(kāi)發(fā)一般都需要進(jìn)行固體藥物的形態(tài)篩選，而對(duì)于液體藥物來(lái)說(shuō)，這些步驟完全可以砍掉。

離子液體當(dāng)然不是沒(méi)有問(wèn)題，比如它們可能會(huì)吸收污染物，會(huì)從載體滲出，或者會(huì)有目前尚不清楚的生物活性差異。但是在我們看來(lái)，離子液體具有提高藥物開(kāi)發(fā)、遞送和療效的巨大潛力，足以令研究人員對(duì)其進(jìn)行更深入的探索。

對(duì)離子液體的研究

科研人員已經(jīng)開(kāi)始研究液體狀態(tài)下離子鍵的微妙之處。交換離子可以使鹽可溶或不可溶（在給定溶劑中），揮發(fā)或不揮發(fā)，滲透或不滲透，可反應(yīng)或不可反應(yīng)。但還是存在許多未知：如何預(yù)測(cè)一個(gè)給定的離子能否成為液體？如何提純從未結(jié)晶過(guò)的活性成分？

離子鍵的精確差別可進(jìn)行人為控制。化學(xué)家已經(jīng)研究了質(zhì)子轉(zhuǎn)移以及氫鍵對(duì)鹽熔點(diǎn)的影響，離子穿過(guò)細(xì)胞膜的難易程度，以及創(chuàng)建不同類(lèi)型的酸堿復(fù)合物。

業(yè)界也已經(jīng)開(kāi)始注意離子液體。一種基于非甾體抗炎藥（NSAID）依托度酸和止痛藥利多卡因的離子液體止痛貼，用于治療背痛，已完成了III期臨床試驗(yàn)（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01198834）。對(duì)更多離子液體和藥物組合的測(cè)試是很有必要的，例如，負(fù)載于粉末上的離子液體藥物可以口服，通過(guò)改變粉末載體的性質(zhì)可以改變藥物的溶出速率。

實(shí)驗(yàn)室研究表明，藥物性質(zhì)影響其在體內(nèi)的傳遞。例如，利多卡因（堿）和布洛芬（酸）的液體組合會(huì)在兩個(gè)組分之間形成強(qiáng)氫鍵，這會(huì)使兩種藥物同時(shí)通過(guò)細(xì)胞膜。類(lèi)似的，其它藥物的滲透性也能得到增強(qiáng)。在設(shè)計(jì)固體藥用共晶體時(shí)，氫鍵結(jié)合的復(fù)合物在血液中是結(jié)合還是分開(kāi)，已成為一個(gè)頗有爭(zhēng)議的話題。

監(jiān)管的空白

對(duì)于制藥業(yè)來(lái)說(shuō)，最重要的問(wèn)題是如何定義和規(guī)范離子液體藥物。美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）的活性藥物成分指導(dǎo)規(guī)范（http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/ ）關(guān)注的主要是純化合物及其穩(wěn)定性，固體當(dāng)然更容易進(jìn)行分類(lèi)和研究。2013年4月的最新指導(dǎo)規(guī)范區(qū)分了結(jié)晶氫鍵合共晶體和離子化的鹽，這二者可能只在鍵合方式上有區(qū)別，而生物活性并沒(méi)有差別。

FDA認(rèn)為共晶是已知活性藥物成分和惰性填料的混合物，不需要嚴(yán)格測(cè)試。但是，鹽類(lèi)卻被定義為“新化合物”，要想獲得審批就需要走完全部調(diào)查程序。從物理學(xué)上來(lái)說(shuō)，這二者的區(qū)別可能僅僅是晶體內(nèi)氫原子位置的0.1埃遷移，僅此而已。

這些法規(guī)的條條框框不適合離子液體。不同的固體形態(tài)可以通過(guò)測(cè)量加以區(qū)分（例如X射線衍射或熔點(diǎn)數(shù)據(jù)），但這樣的方法無(wú)法檢測(cè)液體中離子化鹽和氫鍵合部分的細(xì)微差別。質(zhì)子能夠在液體中到處移動(dòng)，并且可能處于與附近粒子有關(guān)的任何狀態(tài)。另外，溫度及成分的不同，也會(huì)帶來(lái)形態(tài)的不同。同時(shí)，固體在混合時(shí)成分不會(huì)改變，但在液體中混合的自由離子會(huì)以各種方式進(jìn)行相互作用。

下一步的行動(dòng)

正如一些化學(xué)家們的建議，研究人員應(yīng)該更好的定義和理解離子液體，使監(jiān)管可以跟上新藥研發(fā)的步伐，而不是放棄這片廣闊的領(lǐng)域。

學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界的化學(xué)家們需要找到能證明離子液體的結(jié)構(gòu)和純度的技術(shù)。需要發(fā)展鑒定某種復(fù)合物、自由離子或解離酸和堿的方法。同時(shí)，也需要定義圍繞離子鍵變化程度的分類(lèi)系統(tǒng)，以及開(kāi)發(fā)評(píng)估離子液體純度的方法。對(duì)于臨床轉(zhuǎn)化來(lái)說(shuō)，給藥機(jī)制和步驟也需要明確，如保質(zhì)期。

監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)該減少對(duì)物料形態(tài)的關(guān)注，更多地關(guān)注其臨床效果。開(kāi)發(fā)一個(gè)基于藥用表現(xiàn)的科學(xué)的離子液體分類(lèi)體系，可以使監(jiān)管機(jī)構(gòu)在法律法規(guī)上進(jìn)行區(qū)別。那些在溶液中解離的鹽和不解離的鹽，也需要進(jìn)行區(qū)分。

其實(shí)，離子液體藥物所面臨的問(wèn)題與納米技術(shù)的很類(lèi)似，例如毒性、新的命名系統(tǒng)等。納米技術(shù)依靠大量的投資來(lái)解決這些問(wèn)題，制藥業(yè)其實(shí)也應(yīng)該進(jìn)行類(lèi)似的投資。

基于已被FDA批準(zhǔn)的藥物來(lái)開(kāi)發(fā)離子液體是一個(gè)好的出發(fā)點(diǎn)，人們對(duì)這些已經(jīng)成功上市的藥物更熟悉，會(huì)帶來(lái)更多投資。在設(shè)計(jì)和研究液體的過(guò)程中并沒(méi)有任何奇跡，也需要花費(fèi)時(shí)間和金錢(qián)來(lái)獲得所需要的知識(shí)去克服各種化學(xué)、生物、制造和監(jiān)管問(wèn)題。

離子液體對(duì)當(dāng)今社會(huì)太重要了，制藥業(yè)必須敞開(kāi)胸懷，以開(kāi)放的心態(tài)來(lái)?yè)肀?chuàng)新。